최근 경주 HICO에서 'HOPE-3 Trial: Cardiovascular Protective Effects of Candesartan'을 주제로 심포지엄이 개최되었다. 좌장은 강덕현 교수(울산의대), 안영근 교수(전남의대)가 맡았고, 나진오 교수(고려의대), 조인정 교수(연세의대)가 각각 발표하였다. 본지에서 이 내용을 정리하였다. 






The Earlier Control the Better Cardiovascular Outcome: HOPE-3 Trial
 

"HOPE-3 연구의 하위군에서 
Candersartan 16 mg/d + HCZ 12.5 mg/d의 
심혈관사건 발생 감소 효과 밝혀져"

심혈관질환의 위험인자, 고혈압
고혈압은 여러 가지 심혈관질환의 위험인자로 알려져 있다. 61개 연구를 메타분석한 결과, 수축기혈압 2 mmHg를 감소시키면, 허혈성심장질환 및 다른 혈관질환으로 인한 사망률이 7% 감소되고, 뇌졸중으로 인한 사망위험은 10% 감소되는 것으로 나타났다(Lancet. 2010;360:1903-13). 

또한, 2015년까지 시행된 123개의 연구들을 메타분석한 결과에서도 수축기혈압을 10 mmHg 감소시킬 때, 주요심혈관사건(Major Cardiovascular Event, MACE), 관상동맥질환(Coronary Artery Disease, CAD), 뇌졸중(storke), 심부전(heart failure), 모든 원인에 의한 사망률을 각각 20%, 17%, 27%, 29%, 13% 감소시키는 것으로 나타났으며, 수축기혈압을 130 mmHg 이하로 유지하는 것이 바람직하다고 설명했다(Lancet. 2016;387:957-67). 

Candesartan의 심혈관사건 예방 효과
HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 연구는 심혈관질환이 없는 중간 위험도(intermediate risk) 환자에서의 혈압 감소가 미치는 효과를 알아보기 위해 시행됐다. 
12,705 명의 심혈관질환이 없는 중간위험도(MACE의 연간 위험도=1%) 환자를 대상으로 했으며, 1차 평가변수는 심근경색, 뇌졸중 및 심혈관질환으로 인한 사망이었다. 평균 추적관찰 기간은 5.5년으로, 환자들은 candesartan 16 mg/d+hydrocholorothiazide (HCZ) 12.5 mg/d 또는 위약을 투여받았다. 

연구는 다기관, 국제적, 이중맹검, 무작위, 위약대조 연구로 1차 평가변수는 심혈관질환, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중으로 인한 사망이었고, 2차 평가변수는 심정지, 심부전 및 혈관재건술에 의한 소생이었다. 

연구 기간에 걸친 두 군간의 평균 수축기혈압의 차이는 6.0±13.0 mmHg였다. 1차 평가변수인 심혈관질환, 심근경색, 뇌졸중, 심정지, 심부전으로 인한 사망률은 두 군간 큰 차이가 없었다. 마찬가지로, 심근경색, 관상동맥, 혈관재건술, 뇌졸중 발생률도 두 군간 큰 차이는 없었다.  

그러나 하위군 분석에 따르면, 혈압이 143.5 mmHg 이상으로 높았던 환자들에서는 1차 평가변수 및 2차 평가변수에 대해 치료군이 대조군 대비 더 개선된 효과를 보여 심혈관사건 위험도 27%가량 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다<그림 1>.   
 

결론적으로 candesartan 16 mg/d+HCZ 12.5 mg/d는 주요심혈관사건의 발생을 감소시키는 방향으로 작용했다. 수축기혈압이 143.5 mmHg 이상인 환자들의 경우 1차 평가변수 및 2차 평가변수에 대해 대조군 대비 27% 낮은 발생률을 나타냈으며, 이는 통계적으로 유의했다. 
치료군은 대조군 대비 경도의 두통을 증가시켰지만, 실신 및 신기능에 대한 이상반응은 증가하지 않았다. 

또한, 73,738 명의 당뇨병 환자를 대상으로 한 49개의 연구의 메타분석 결과에서도, 혈압이 높을수록(>150 mmHg, 140-150 mmHg, <140 mmHg) 심혈관질환 사망률과(p=0.002) 심근경색 발생률이(p=0.017) candesartan 치료군에서 더 낮은 것으로 나타났다. 

SPRINT 연구를 통해 본 강력한 혈압강하의 유익
SPRINT (systolic Blood Pressure Intervention Trial) 연구는 혈압에 대한 기준치료(standard control)와 집중치료(intensive control)를 비교하기 위해 시행됐다(NEJM. 2015;373:2103-16). 

미국 102개의 센터에서 50세 이상, 수축기혈압 130~180 mmHg, 심혈관질환 위험이 있는, 만성신부전(eGFR 20~60 mL/min/1,73㎡)을 동반한 환자들을 대상으로 무작위, 공개연구로 진행됐다. 평균 혈압은 139.7/78.2 mmHg였다. 평균 eGFR은 71 mL/min/1,73㎡였다. 

한편 연구에 참여한 환자들은 심혈관질환의 추가적인 위험을 가지고 있었다. 집중치료군의 효과 때문에 3.26년만에 연구를 중단할 수 밖에 없었다. 1차 평가변수는 집중치료군에서 25% 감소하여 나타났고, 전체 원인에 의한 사망률은 27% 감소했다. 

결론적으로, 심혈관질환의 고위험군인 환자들에서 집중치료가 주요심혈관사건 발생률 및 모든 원인에 의한 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 확인했다. 


Are ARBs the Same? ARB Review Focusing on Heart Failure & Stroke
 

"CHARM - Overall 연구 결과
대조군 대비 candesartan군에서
신규 당뇨병 발생률 더욱 감소"

고혈압과 심부전
ARB (Angiotension II receptor blocker)는 현재 고혈압에 대한 1차약제로 널리 사용되고 있다. 하지만 모든 ARB가 동일한 효과를 갖는 것은 아니다. 한 메타분석 결과에 따르면, 각각의 ARB의 혈압강하 효과는 다르며, 그 중 omesartan과 candesartan이 다른 약제들에 비해 비교적 혈압을 많이 감소시키는 것으로 확인됐다(Zannad and Fay. 2007). 

한편, ACE 억제제 그리고/또는 ARB는 심부전을 가진 환자에게 사용하도록 권고되고 있으며, 실제로 많이 사용되고 있다. 심부전에서 고혈압은 주요 위험인자이기 때문에 혈압을 잘 조절하는 것이 매우 중요하다(JAMA. 1996). 고혈압은 좌심실비대를 야기하고 좌심실 비대 및 관상동맥 위험요인은 심근경색을 유발한다. 또한, 이 모든 요인들이 심부전을 악화시키는데 기인하게 된다. 

CHARM 연구를 통해 살펴본 Candesartan의 효능
CHARM 연구는 심부전 환자를 대상으로 사망률 및 이환률에 대한 candesartan의 효능을 평가한 연구로서 현재까지 수행된 심부전 시험 중 가장 큰 규모의 연구로 평가받고 있다. 

ARB가 심부전에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위한 CHARM 연구는 3가지 방법으로 진행됐다. 3가지 연구는 ACE 억제제의 이상반응으로 인해 약제를 사용할 수 없는 경우 ARB를 대체적으로 사용 가능한지 여부를 알아보는 CHARM-Alternative 연구, ACE 억제제를 사용하고 있는 환자에게 ARB를 병용했을 때 추가적인 이점이 있는지 알아보기 위한 CHARM-Added 연구, preserved 심부전(LVEF>40%) 환자에서도 효과가 동일하게 나타나는지 알아보기 위한 CHARM-Preserved 연구이다. 

각 연구의 1차 평가변수는 심혈관질환으로 인한 사망 또는 만성심부전으로 인한 입원이었고, 전체 프로그램에 대한 1차 평가변수는 모든 원인에 의한 사망이었다. 

CHARM-Overall 연구
연구 결과, 모든 원인에 의한 사망률이 candesartan 투여군에서 대조군 대비 10% 감소한 것으로 나타났다(p=0.032). 또한, 비심혈관질환 사망률은 두 군간 차이가 없었지만, 심혈관질환 사망률은 candesartan 투여군에서 약 12% 낮은 것으로 나타나 candesartan의 심혈관질환 예방효과가 확인됐다(Lancet. 2003;362(9386):759-66). 

한편 ARB과 ACE 억제제를 비교한 ELITE II 연구에서는 모든 원인에 의한 사망률에 대한 ARB의 효과가 ACE 억제제에 비해 열등하지 않다고 확인했다(Lancet. 2003;i362:772-6). 

CHARM-Alternative 연구
연구 결과, 이상반응으로 인해 ACE 억제제를 투여하지 못하는 환자에 있어서 candesartan 투여 시 대조군 대비 1차 평가변수를 23% 감소시키는 것으로 나타났다(Lancet. 2003;362(9386):759-66)<그림 2>. 
 

CHARM-Added 연구 
연구 결과, ACE 억제제를 복용하고 있는 환자에게 candesartan을 병용하는 경우 1차 평가변수를 15% 감소시키는 효과를 가져왔다(Lancet. 2003;362(9386):767-71)(p=0.010). 이러한 연구 결과는 다약제 복용에 대한 안전성 우려에 있어서 상당히 고무적이라 할 수 있다.   

CHARM-Preserved 연구
연구 결과, candesartan 투여군이 대조군 대비 만성심부전으로 인한 입원율을 감소시키며, 심혈관질환 사망, 만성심부전으로 인한 입원, 심근경색 및 뇌졸중을 함께 고려했을 때, 그 발생률을 유의하게 감소시킨다고 나타났다(Lancet. 2003;362(9386):777-81).

결론적으로 ARB가 ACE 억제제에 비해 열등하지 않고, 병용 시 이점이 있다는 것이 확인됐다. 또한, ARB, ACE 억제제 및 베타차단제의 병용 시 발생하는 안전성에 대해서는 적어도 candesartan을 사용했을 때는 안전하다는 것을 확인했다.

ARB는 angiotensin II를 억제하는 것 외에도 PPARγ pathway를 활성화시키기도 하기 때문에 다른 대사적 이점이 있을 가능성이 있다. CHARM-Overall 연구에서는 새로 발생한 당뇨병이 candesartan 투여군에서 대조군 대비 더 감소하는 것으로 나타났다(위험비:0.78, p=0.02)(Lancet. 2003;362:759-66). 

고령 환자에서 혈압 조절의 중요성
혈압 수치는 심혈관 위험과 연속적인 양의 상관관계(정관계)를 갖는 것으로 나타났다. 즉, 혈압이 높을수록 뇌졸중, 관상동맥질환, 조기 사망 위험이 높다. 이는 42만 명을 대상으로 한 9개의 주요, 전향적, 관잘 시험의 통합 분석에서 확실히 입증되었다. 

이 분석에 따르면 뇌졸중 및 관상동맥질환 위험과 이완기혈압 증가가 선형 관계를 보여 DBP가 낮은 군(≤79 mmHg)보다 높은 군(≥110 mmHg)에서 뇌졸중 위험이 10~12배, 관상동맥질환 위험이 5~6배 증가했다. 

일반적으로 심근경색이 뇌졸중보다 흔하다고 생각하지만, 1990년 이후 발표된 13개 대규모 전향적 시험 중 11개 임상시험 결과에서 고혈압 환자에게 심근경색보다 뇌졸중이 많이 보고됐다. 그렇기 때문에 특히 고령층에서는 심혈관 위험을 관리하는데 뇌졸중 예방이 급선무이다.

치매와 고혈압간 상관관계
치매가 발병하기 전에 고혈압이 나타난다는 증거는 70세에 치매가 없었던 환자에 대해 각 연령대(70~75세, 75~79세, 79~85세)에서 혈압과 치매 발생 간의 관계를 분석한 Skoog 연구진의 다른 임상시험에서 확인되었다. 

이 임상시험 결과에 따르면 70세에 혈압이 높은 경우, 10~15년 후 알츠하이머병과 혈관성 치매가 발생한다는 연관성을 입증했다. 고령 치매 환자에서 백색질 병변이 흔하게 관찰되었는데 백색질 병변은 고혈압 때문에 생길 수 있다. 이 임상시험에서 70세에 수축기혈압과 이완기 혈압이 높은 경우 85세에 백색질 병변 발생과 연관성이 있었다. 

ARB의 뇌졸중 및 치매 예방 효과
LIFE 연구에서는 losartan을 투여했을 때가 atenolol을 투여했을 때보다 치명적/비치명적 뇌졸중의 발생률을 25% 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다(Lancet. 2002;359:995-1003). 

SCOPE 연구에서는 혈압이 160/90mmHg 이상인 70세 이상 고령 환자들을 대상으로 대조군과 candesartan 투여군을 비교했고, 결과적으로 candesartan 투여군이 전체 뇌졸중을 24% 감소시키고 비치명적 뇌졸중을 28% 감소시켰다(J Hypertens. 2004;22:1605-12). 각각의 ARB의 효과가 다른 이유는 반감기 및 수용체에 대한 결합력 등을 포함한 약물학적 특징이 조금씩 다르기 때문이다. Candesartan은 보다 강력하게 수용체를 차단하는 특성을 나타내는데, 이는 다른 ARB계열 제제들과도 구별되는 차이점이다.


Chairman’s Comment

아직 고혈압 치료에 대한 보편적인 가이드라인을 제시하기는 힘들지만, 최근에 나온 연구 결과들을 통해 이해도를 높이고 더 좋은 방향으로 연구가 진행되어야 할 것입니다. 

정리·메디칼라이터부
 사진·김민수 기자