최근 '이상지질혈증 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 김종진 교수(경희의대)가 맡았고 주형준 교수(고려의대)와 성지동 교수(성균관의대)가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 내용에 대해 요약·정리했다.








Statin에 의한 신규 당뇨병 발생

"친유성이 낮거나 고강도의 statin을 저용량으로 선택 시 
 신규 당뇨병 위험 낮출 수 있어"

Statin의 작용 기전
체내에서 콜레스테롤은 대부분 간에서 합성되는데 statin은 콜레스테롤의 합성 경로 중 HMG-CoA를 mevalonate로 환원시키는 효소인 HMG-CoA 환원 효소를 억제해 콜레스테롤 수치를 낮춘다. 

이렇게 간 세포 내 콜레스테롤 수치가 낮아지면 전사 인자인 sterol-regulatory element-binding protein (SREBP)이 활성화되면서 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수용체가 증가해 혈중 콜레스테롤을 세포 내로 흡수해 결국 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추게 된다. 

Statin의 약동학적 특성 
1970년대에 penicillium brevicompac tum에서 추출한 성분으로 최초의 statin인 mevastatin이 개발됐으나 이상사례로 인해 상용화되지 못했고 그 후 lovastatin, pravastatin 등이 개발됐다. 초기에 개발된 lovastatin, simvastatin, pravastatin은 곰팡이 유래 물질이며 이후에 개발된 fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin은 합성 물질이다.

Rosuvastatin, atorvastatin은 반감기가 다른 statin에 비해 월등히 길다. 한편, 주로 밤에 합성되는 콜레스테롤을 낮추기 위해서는 지속 시간이 긴 rosuvastatin이나 atorvastatin 외 초기에 개발된 statin의 경우 자기 전에 복용할 것이 권고된다. 대부분의 약물은 간에서 대사되지만 pravastatin은 황산화에 의해 대사되므로 약물 간 상호작용이 적은 편이며, atorvastatin과 lovastatin은 동일한 cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)에 의해 대사되므로 상호작용에 유의해야 한다. 

Rosuvastatin은 여러 효소에 의해 대사되는 약물로 대사되는 효소가 동일한 약물을 함께 복용하더라도 다른 대사 경로가 활성화되기 때문에 약물 간 상호작용은 비교적 적은 편이다. 또한, rosuvastatin의 약동학에 미치는 영향에 대한 동물 실험 결과에 따르면, 음식을 섭취했을 때에 비해 공복 시 statin의 흡수율이 더 높은 것으로 확인됐다.

Statin은 화학 구조상 개방 고리(open ring)나 폐쇄 고리(closed ring)의 수나 치환기에 따라 친유성이 달라진다. 상대적으로 개방 고리가 많은 rosuvastatin이나 pravastatin은 친수성이 높고 simvastatin, fluvastatin, atorvastatin 등은 친유성이 높다. 

세포막은 지질이중층으로 이뤄져 있기 때문에 친유성이 높은 약물들은 세포 투과력이 높아 전신 작용을 잘 일으키게 되는데, statin에 의한 이상사례들도 이러한 약물의 친유성과 관련 있는 것으로 여겨지고 있다. 

인종 간 Statin 효과의 차이
Statin의 효과는 인종 간 차이를 보이는데 아시아인이 서양인에 비해 최대 투여 용량이 전반적으로 낮은 편이다. 

한 연구에 의하면 rosuvastatin을 아시아인에게 약 14 mg 투여할 경우 서양인에게 40 mg 투여할 때와 동등한 수준의 지질 수치 감소 효과를 보였고 atorvastatin은 아시아인에게 약 18 mg 투여할 경우 서양인에게 80 mg 투여할 때와 동등한 수준의 지질 수치 감소 효과를 보였다. 

이는 인종 간 유전적 배경 차이에 의한 것으로 약물의 흡수율과 지속 시간도 아시아인이 서양인에 비해 2배가량 높은 것으로 보고된 바 있다.

Rosuvastatin의 특장점
Rosuvastatin은 HMG-CoA 환원 효소와의 결합 친화성이 크기 때문에 적은 양을 복용하더라도 지질 수치를 효과적으로 낮추는데 실제 rosuvastatin 10 mg은 atorvastatin, simvastatin, lovastatin 각각 20, 40, 80 mg과 유사한 효과를 나타낸다. 

Atorvastatin Versus Rosuvastatin Therapy on Mild Coronary Atherosclerotic Plaques (ARTMAP) 연구 결과, atorvastatin 20 mg 투여군과 rosuvastatin 10 mg 투여군에서 LDL-C 수치는 거의 동등하게 감소한 반면, 죽상반 부피는 rosuvastatin 10 mg 투여군이 atorvastatin 20 mg 투여군에 비해 더 큰 폭으로 감소한 것이 확인됐다<그림 1>. 
 

또한 rosuvastatin은 복용 시간에 제약 없이 1일 1회 복용할 수 있고 다른 약물과의 상호작용도 비교적 적기 때문에 고혈압 약물 등과의 복합제도 많이 개발되고 있다. 

Statin이 혈당에 미치는 영향
다양한 연구들을 메타분석한 결과, statin이 당뇨병 발생 위험을 높이며 고령일수록 이러한 위험도가 높은 것으로 확인됐다. 

즉 심혈관질환 위험도가 높은 고령 환자가 많이 포함된 연구에서 당뇨병 발생 위험이 높았으며, 심혈관질환 위험도가 낮은 환자군을 대상으로 한 연구에서는 statin과 당뇨병 발생과의 연관성이 비교적 낮은 것으로 나타났다. 

Statin 투여 용량에 따른 신규 당뇨병 발생 위험도를 메타분석한 결과, 고용량 투여군이 저용량 투여군에 비해 심혈관질환 위험도는 감소한 반면 신규 당뇨병 위험도는 증가했다. 이러한 결과는 주로 simvastatin, atorvastatin을 위주로 한 연구 결과들에 대한 분석 결과로 각각의 statin 약제별 효과에 대해서는 아직 연구가 미흡하다고 할 수 있다. 

또한 신규 당뇨병 발생 유무에 따른 심혈관질환 위험도의 차이는 거의 없는 것으로 보고되기도 했다. 

Statin에 따른 신규 당뇨병 위험도 차이
국내에서 statin에 따른 신규 당뇨병 위험도 차이를 조사한 결과 연구에 따라 위험도가 높은 statin이 각각 다르게 확인돼 아직 statin 간 신규 당뇨병 유발 위험도의 차이는 명확하게 규명되지 않았다. 

다만 친유성이 높은 약물일수록 세포 독성을 유발할 가능성이 크기 때문에 친수성 statin에 비해 친유성 statin이 인슐린 분비를 감소시키고 인슐린 저항성을 높여 신규 당뇨병 위험도를 더 높일 수 있을 것이라 추정된다. 

결론
심혈관질환을 효과적으로 예방하면서 신규 당뇨병의 위험을 낮추기 위해서는 고강도의 statin을 저용량으로 사용하되, 가능한 친유성이 낮은 제제를 선택하며, 운동을 병행하는 것이 도움을 줄 수 있을 것이다.


LDL-C 목표수치 설정의 필요성
 

"이상지질혈증 치료 위해 적정용량의 Statin 선택 및
 적절한 LDL-C 목표수치 설정 중요"

가이드라인별 권고되는 LDL-C 목표수치
고위험군에 대한 LDL-C 목표수치는 1988년에 최초로 Adult Treatment Panel (ATP) I에서 130 mg/dL 미만, 이후 ATP II, III에서 100 mg/dL 미만으로 제시했다. 

2004년 ATP III Update에서 초고위험군에 대한 LDL-C 목표수치를 70 mg/dL 미만으로 추가했으며, 2013년 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인에서는 죽상동맥경화성 심혈관질환 환자, LDL-C 수치 190 mg/dL 초과 환자, 당뇨병을 동반하고 LDL-C 수치 70~189 mg/dL인 40~75세 환자, 죽상동맥경화성 심혈관질환 10년 위험도가 7.5% 이상인 40~75세 환자를 statin 치료 혜택군으로 설정해 고강도 statin 요법을 권고했다. 

2013 ACC/AHA 가이드라인에서는 LDL-C 목표수치가 사라지고 위험인자 관리 중심의 치료 전략을 제시했다는 점이 기존의 가이드라인과의 차이점이며 이러한 변화가 옳은 것인지에 대해서는 이견을 보이고 있다. 

2011 유럽심장학회/유럽동맥경화학회(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society, ESC/EAS) 가이드라인에서는 초고위험군, 고위험군, 중등도 위험군에 따라 LDL-C 목표수치를 다르게 설정했으며 2016 ESC/EAS 가이드라인에서도 이를 대부분 반영했다. 국내 가이드라인에서는 초고위험군, 고위험군, 중등도 위험군, 저위험군에서 LDL-C 목표수치를 각각 70, 100, 130, 160 mg/dL 미만으로 권고하고 있다. 

임상연구 고찰
LDL-C 수치가 낮으면 낮을수록 심혈관계에 긍정적인 영향을 미친다는 것은 이미 다양한 대규모 연구를 통해 잘 알려진 사실이다. 

LDL-C 수치 평균이 127 mg/dL인 급성 심근경색 환자 약 1,300명을 LDL-C 수치를 기저치 대비 50% 이상 낮춘 군과 그렇지 않은 군 또는 70 mg/dL 미만으로 낮춘 군과 그렇지 않은 군으로 나눠 2년 간 비교한 레지스트리 연구 결과 LDL-C 수치를 70 mg/dL 미만으로 낮춘 군은 그렇지 않은 군과 일차 평가변수에서 통계적인 차이를 보이지 않았으나 LDL-C 수치를 기저치 대비 50% 이상 낮춘 군은 그렇지 않은 군에 비해 1차 평가변수가 약 47% 낮은 것으로 확인됐다.

Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) 결과에서는 rosuvastatin 20 mg 투여군이 위약군 대비 죽상동맥경화성 심혈관질환과 사망률이 각각 44, 20% 낮은 것으로 확인됐는데, LDL-C 수치를 50% 이상 충분히 낮춘 것이 심혈관질환 위험도 감소에 핵심적인 역할을 한 것으로 판단된다.

전체적인 이상사례 발생률은 양 군 간 큰 차이를 보이지 않았으나 rosuvastatin 20 mg 투여군과 위약군의 당화혈색소는 각각 5.9, 5.8%, 신규 당뇨병 발생률은 각각 3.0, 2.4%로 확인됐다. Statin을 사용한 대규모 연구들을 메타분석한 결과에서도 statin 투여군이 위약군 대비 신규 당뇨병 발생률을 약 10% 높이는 것으로 나타났다. 

JUPITER 연구에서 전체 환자를 당뇨병 위험인자를 가진 군과 그렇지 않은 군으로 나눠 심혈관질환 위험도 및 당뇨병 발생 위험도에 대해 분석했을 때 당뇨병 발생 위험도의 경우 당뇨병 인자를 가진 군은  스타틴을 투여한 경우 의미있는 당뇨병 발병률 증가를 보였고, 당뇨병 인자를 가지지 않은 군은 전체적으로 당뇨병 발병률이 낮으면서 스타틴 투여 여부에 따른 차이가 없었다.

반면 심혈관질환 위험도는 당뇨병 인자 유무와 관계없이 statin 투여군이 위약군에 비해 월등히 낮은 것으로 확인됐다<그림 2>.
 

즉 statin은 당뇨병 발생 위험 대비 심혈관계 이득이 훨씬 큰 약물이므로 이를 충분히 고려해야 할 것이다. 

메타분석 결과, statin 고용량 투여군이 저용량 투여군에 비해 당뇨병 발생 위험도가 높은 것으로 나타났고 아시아인은 서양인에 비해 더 낮은 용량으로 LDL-C 수치를 효과적으로 낮출 수 있는 것이 확인됐으므로 아시아인에서 statin의 권장 용량을 현재 기준치보다 더 낮게 설정해야 한다는 주장도 제기되고 있다. 

2015 대한지질동맥경화학회 합의사항
2015 대한지질동맥경화학회 가이드라인에서는 statin 치료 효과는 개인이나 인종 간 차이가 존재하고, 2013 ACC/AHA 가이드라인에서 위험도를 평가하는 기준은 아시아인에서 심혈관질환 위험도를 과대 추정할 수 있는 것으로 보고된 바 있어, 이를 아시아인에 그대로 적용하기에 한계가 있는 것으로 의견을 모았다. 즉 국내 환자에서는 statin의 용량 적정이 필요하며 이를 위해 LDL-C 목표수치 설정을 기존대로 유지할 필요가 있을 것이란 점에 합의했다. 

정리·메디칼라이터부
사진·김민수 기자