좌장 신호진
부산의대 교수
부산대병원 혈액종양내과

최근 '림프종 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 신호진 교수(부산의대)가 맡았고 김원석 교수(성균관의대), 도영록 교수(계명의대)가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용에 대해 요약·정리했다.

 

 

트룩시마®의 임상적 근거와 이용 사례

   

김원석
성균관의대 교수
삼성서울병원 혈액종양내과

1. 바이오시밀러로 허가되기 위한 조건
특정 약물이 바이오시밀러라고 불리기 위해서는 다음 세가지 면에서 기존 약물과의 동등성을 증명해야 한다: 1) 아미노산 서열, 2) 화학 및 물리적 특성, 3) 임상적 근거. 여기서 임상적 근거에는 약동학 및 약력학 그리고 약물의 효능이 포함된다.

2. 트룩시마® 임상시험
리툭산®(rituximab)이 류마티스관절염(rheumatoid arthritis, RA)과 소포성림프종(follicular lymphoma, FL)으로 허가를 받았기 때문에 트룩시마®(CT-P10) 또한 위 두 적응증에 대한 임상을 통해 허가를 받았다.

트룩시마®는 2016년 11월 한국에서, 2017년 2월에 유럽에서 시판 허가를 받았고 영국에서는 기존 리툭산® 시장의 40% 이상을 대체할 정도로 안착했다.

USFDA에는 현재 진행 중인 임상연구인 저종양 부하 소포성림프종(Low-tumor-burden follicular lymphoma, LTBFL)에 대한 트룩시마® 연구가 완료된 후 허가를 받을 것으로 여겨진다.

셀트리온은 현재까지 세 가지 트룩시마® 임상시험을 진행해왔다. 첫번째로는 RA 환자를 대상으로 리툭산®과 트룩시마®를 비교하는 임상 1,3상, 두번째로는 FL 환자를 대상으로 리툭산® + CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone)와 트룩시마® + CVP 를 비교한 임상 1, 3상, 세번째로는 LTBFL에 대해 리툭산®과 트룩시마®를 비교하는 임상 3상이 그것이다. FL에대한 임상시험에서 여러가지 화학 요법 중 R-CVP가 선택된 이유는 리툭산®이 European Medicines Agency (EMA)에서 R-CVP로 허가를 받았기 때문이다.

2-1. 류마티스관절염
RA에 대한 임상시험 결과 리툭산®과 트룩시마®의 약동학적 동등성과 효능적 동등성이 입증됐다. 약동학적 동등성의 입증을 위해 리툭산® 또는 트룩시마® 주입 후 24주간 혈청 농도의 추이를 관찰했고 그 추이가 두 약물에서 동일하다는 결론을 얻었다.

또한 효능적 동등성의 측정을 위해 류마티스관절염의 통증 지표인 DAS28을 사용하여 48주간 두 약물의 효능을 비교했으며 그 결과 두 약물의 통증 개선 능력에 유의한 차이가 없다는 것을 확인했다.

2-2. 소포성림프종
이 임상시험은 임상 1상과 3상을 결합한 형태로 진행돼, 한 시험에서 약동학적 지표와 효능 지표를 모두 평가하는 방식으로 이뤄졌다. 따라서 1차 평가변수에 약동학적 지표인 AUCtau(areaundertheserumconcentration-timecurveatsteadystate)와 CmaxSS(maximumserumconcentrationatsteadystate)그리고 효능 지표인 전반적반응률(overall response rate, ORR)이 모두 포함됐다.

총 20개 국가, 57기관의 환자가 시험에 참여했고 그 중 한국 환자는 8명이었다. 시험에 참여한 총 140명의 환자는 각각 70명씩 트룩시마® + CVP 그룹과 리툭산® + CVP 그룹에 무작위 배정됐다.

각 그룹의 참여자들은 24주 동안 3주에 한 번씩 트룩시마® + CVP 또는 리툭산® + CVP 를 투여 받았다. 그리고 그 후 2년간 각각 트룩시마® 단독, 리툭산® 단독 유지 요법을 투여 받았다.

두 그룹의 투여 약물 별 상대 용량 강도(relative dose intensity)는 거의 동일했다. R-CVP 용법은 독성이 크지 않아 두 그룹 모두 투여 용량을 크게 감소시킬 필요가 없었기 때문이다.

PK지표 측정 결과 두 약물 간 AUCtau,CmaxSS에 유의한 차이가 없었다. 각 지표의 geometric mean ratio (90% CI)가 80-125%에 속하면 기존의 약물과 약동학적 동등성을 갖는 것으로 간주되는데, 계산 결과 AUCtau에 대한 geometric mean ratio는 102, CmaxSS는 101로 모두 범위에 속했다. 또한 8사이클 동안 시간에 따른 약물의 혈청 농도를 관찰한 결과 두 약물 사이에 유의한 차이가 없었다.

약력학(Pharmacodynamics, PD) 측면에서도 두 약물은 동등성을 보였다. 사이클이 지속됨에 따라 B세포 수치가 어떻게 변하는지를 관찰한 결과, 두 그룹 모두에서 약물 투여 후 1시간이 지나자 동일하게 B 세포의 상당한 감소를 보였다. 그리고 8 사이클 내내 감소된 수치가 동일하게 유지됐다.

ORR은 트룩시마®의 경우 97%, 리툭산®의 경우 92.6% 로 두 그룹 간 ORR차이가 동등성 한계인 7% 이내였다. 완전관해(complete response)의 비율은 각 그룹에서 약 40%, 35% 정도로 전반적으로 두 약물의 효과가 상당히 비슷하게 나타났다.

마지막으로 치료 관련 이상반응과 약물 관련 이상반응 측면에서도 두 약물이 유사함을 보였으며 면역원성 또한 트룩시마®의 경우 4.3%, 리툭산®의 경우 2.9%으로 유의한 차이가 없었다.

2-3. 저종양 부하 소포성림프종에 대한 3상 임상
LTBFL에 대한 트룩시마®의 단독 치료 시 리툭산®과의 동등성을 검증하는 임상 3상 시험은 현재 진행 중에 있다. 유도요법 기간에는 한 달 동안 한 주에 한 번 약물을 투여하며 유지 요법 기간에는 두 달에 한 번씩 약물을 투여한다. 이 연구의 주요 평가변수는 7달 째의 ORR이고, 이 결과가 USFDA 승인 결과에 핵심이 될 것이다.

이 연구에서는 약물의 상호 교환성도 검사할 예정이다. 즉 리툭산®을 사용하다가 트룩시마®로 변경하는 경우나 그 반대의 경우가 치료 결과에 어떠한 영향을 줄지를 관찰하는 것이다. 결과는 2020년 정도에 나올 것이다.

 

트룩시마®를 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)에 이용한 사례

   

도영록
계명의대 교수
계명대 동산의료원 혈액종양내과

2017 NCCN 가이드라인에는 DLBCL Second-line and Subsequent Therapy로써 rituximab의 사용을 권고하고 있다. 반면 국내에서는 암질환심의위원회가 인정한 요법에서 신청기관에 국한하여 전액 환자부담으로만 사용이 가능하다.

한편 트룩시마®는 레퍼런스 약물과 임상시험을 통해 동등성을 입증했으며, 비용적 측면에서 장점이 있다. 실제 트룩시마®를 적용한 환자의 사례를 살펴보도록 하겠다.

동산의료원에서 직접 치료했던 환자로 방문 시 74세였고 병존 질환이 많은 남성 환자이다. 이전에 간세포암으로 간절제술을 받았으며 심근경색이 있어 경피적 관상동맥중재술을 받은 바 있었다. 또한 심방세동이 심했고 제2형 당뇨, 고혈압, 알코올성 간경화증이 있었다.

첫 방문 시 주요 증상은 비출혈(nasal bleeding)이었고 혈액 검사상 큰 문제가 없었으나 LDH 수치가 크게 증가돼 있었다. 오른쪽 상악동에 종양 덩어리가 있었고 PET scan상에서도 이 부위에서 신호강도가 증가했음을 확인했다. 조직검사 결과를 통해 DLBCL로 확진했다.

나이가 많고 병존 질환이 많아 reduced dose R-CHOP을 6 사이클 진행했고 완전관해를 이뤘다. 하지만 약 1년 후 왼쪽 허벅지에 종양이 발생했고 조직검사 결과 마찬가지로 diffuse large B세포임을 확인했다.

환자의 performance가 좋지 않아 reduced dose R-CHOP을 3사이클만 진행했고 왼쪽 허벅지에 추가적 방사선 치료를 시행해 완전관해 됐다. 앞선 치료와의 간격이 1년 이상이면 단일클론 항체 치료제를 다시 쓸 수 있는 것으로 규정돼 있기 때문에 2차 치료에는 리툭산®을 사용했다.

이후 1년이 채 안돼 오른쪽 뺨에 종양이 다시 재발했다. 뼈 바깥쪽으로도 종양이 퍼져 있었고 상악골 변성도 심했다. 조직검사 결과 CD20양성인 DLBCL으로 진단됐다. 3차 치료 때에는 상악동에 추가적 방사선 치료를 진행하고, 방사선 치료 후 남아있던 병변들은 트룩시마® + bendamustine을 4 사이클 사용해 제거했다. 결국 환자는 뇌경색으로 사망했지만 3차 치료 결과를 통해 리툭산®에서 트룩시마®로 변경해도 치료 효과가 유지된다는 것을 확인할 수 있었다. 

 

   
 

 

   
 

 

   
 

 

 

  Q & A                                                                                      

Q 3번째 사례에서 reduced R-CHOP을 사용했다고 했는데 어땠나?

A 혈구감소증도 심하지 않고 세포독성 화학요법으로 인해 나타나는 환자가 가라앉는 등의 증상이 심하지 않아 편하게 사용했다. 특히 노인분들에게 잘 사용하고 있다.

Q R-Benda (rituximab + bendamustine)의 용량과 사이클 간격은 어떻게 했는지?

A 트룩시마® 375 mg/m2,bendamustine은 이틀 동안 140 mg을 투여했다. 사이클은 3주 간격이었다.

<저작권자 © 메디컬업저버 무단전재 및 재배포금지>