마이애미보건시스템대학(University of Miami Health System) Gilberto Lopes 박사가 3일 KEYNOTE-042 연구 결과를 발표하고 있다.

KEYNOTE-024 연구에 이어 비소세포폐암에서 면역항암제를 1차 치료로 사용할 수 있는 근거가 또 나왔다. 미국임상종양학회(ASCO)는 3일 플레너리 세션을 통해 이같은 내용을 주 내용으로 하는 KEYNOTE-042 연구를 발표했다.

KEYNOTE-042 연구는 국소 전이 또는 전이성 비소세포폐암 환자 1274명을 대상으로 펨브롤리주맙 또는 화학요법(파클리탁셀+카보플라틴 또는 페메트렉시드+카보플라틴)을 투여하고, 1차 종료점으로 전체 생존기간(OS)를 관찰한 연구이다.

단 환자군을 PD-L1 발현율에 따라 TPS 1% 이상, 20% 이상, 50% 이상 등 세 군으로 나눠 각각 분석했다. 또한 2차 종료점으로 무진행 생존기간(PFS)를 평가했다.

평균 12.8개월 추적 관찰한 결과, PD-L1 발현율 1% 이상인 군에서 펨브롤리주맙 단독군과 화학요법군의 OS는 각각 16.7개월과 12.1개월로, 펨브롤리주맙 단독 투여시 질병 진행 및 사망위험을 19% 낮출 수 있는 것으로 나타났다(HR 0.81, P=0.0018).

이와 함께 PD-L1 발현율 50% 이상에서도 펨브롤리주맙 단독군과 화학요법군의 OS는 각각 20.0개월과 12.2개월이었고, 이 또한 펨브롤리주맙 단독 치료시 질병 진행 및 사망위험을 31% 낮췄다(HR 0.69 P=0.0003) 그외에 PD-L1 발현율 20% 이상에서 OS는 각각 17.7개월과 13.0개월로 유의미한 차이가 있었다(HR 0.77, P=0.0020).

2차 종료점인 무진행 생존기간은 PD-L1 TPS 발현율에 따른 차이가 발생했다. PD-L1 TPS 1% 이상에서 펨브롤리주맙 단독군과 화학요법군의 PFS는 각각 5.4개월과 6.5개월로 통계적인 차이가 없었고, 50% 이상군에서만 각각 7.1개월과 6.4개월로 소폭의 차이가 나타났다.

전반적인 반응률은 PD-L1 발현율 1%이 경우 펨브롤리주맙 단독군과 화학요법군 각각 27.3%와 26.5%였으며, 질병 진행까지 걸린 시간(DoR)은 각각 20.3개월과 8.3개월이었다.

또 PD-L1 발현율 20% 이상군에서는 각각 33.4%와 28.9%의 반응률이 나타났으며, DoR은 20.2개월과 8.3개월이었다. PD-L1 발현율 50% 이상군에서는 각각 39.5%와 32.0%의 반응률과 20.3개월과 10.8개월의 DoR이 확인됐다.

이번 연구에서 확인된 치료 관련 이상반응은 펩브롤리주맙과 화학요법군 각각 62.7%와 89.9%였으며, 이중 3~5등급 이상반응 발생률은 각각 17.8%와 41.0%였다. 또한 치료 중단율은 각각 9.0%와 9.4%로 대체로 유사하다는 평이 주를 이뤘다.

   
KEYNOTE-042 결과

플로리다 소재 마이애미보건시스템대학(University of Miami Health System) Gilberto Lopes 박사는 3일 발표후 가진 인터뷰에서 "편평 또는 비편평성 비소세포폐암에 상관없이 PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서 면역항암제 단독요법의 가능성을 확인한 첫 번째 연구"라면서 "전반적인 안전성 프로파일은 화학요법과 유사하면서 효과는 높았다"고 평가했다.

이어 그는 "PD-L1 TPS 50% 이상 환자에 이어 1% 이상에서도 펨브롤리주맙 단독요법의 유용성이 확인되면서 단독요법의 투여대상은 더 확대될 수 있을 것"이라고 평가했다.

선택 다양성 임상 변화 예고

이처럼 펨브롤리주맙 단독요법의 근거가 또 추가되면서 임상 적용에 대한 기대도 높아지고 있다. 덩달아 선택 옵션은 더 늘어났다.

지금까지 밝혀진 비소세포폐암 1차 치료법은 항암병용요법, 면역항암제 단독요법, 면역항암제+화학병용요법, 면역항암제간 병용요법, 면역항암제+신생혈관억제제간 병용요법이 있다. 이는 PD-L1 발현율, 종양 돌연변이 유발(TMB)에 따라 달라진다.

PD-L1 발현율 1% 이상인 경우 KEYNOTE-042 근거에 따라 펨브롤리주맙 단독을 선택하거나 아니면 IMpower150 근거를 토대로 아테졸리주맙+아바스틴+화학병용요법으로 사용할 수 있다.

또 PD-L1 발현율 50% 이상 환자는 KEYNOTE-024 연구를 근거로 펨브롤리주맙 단독이 가능하다. 또 종양 돌연변이 유발(TMB)이 10MB 이상인 경우 PD-L1 발현율에 관계없이 니볼루맙과 이필리무맙 병용요법도 할 수 있다. 이는 CheckMate-227 연구를 근거로 한다.

Gilberto Lopes 박사는 "치료 방법이 늘어나면서 어떤 환자에게 어떤 치료법을 적용할 것인가가 매우 중요한 이슈로 떠오르고 있다"며 "면역항암제 단독요법이 추가되면서 환자의 특성에 따라 다양한 옵션을 선택할 수 있다는 것은 환자들에게 좋은 기회다. 기준은 좀 더 연구가 필요하다. 아울러 바이오마커로서 PD-L1은 여전히 유용하다"고 밝혔다.

이런 가운데 KEYNOTE-042 연구는 1차 종료점이 너무 많고(PD-L1 TPS 1% 이상, 20% 이상, 50% 이상군에서 OS), 사전에 정한 목표 위험비를 6개월 전후로 달리 설정하면서 연구 디자인이 다소 인위적이라는 평가도 나왔다.

국립암센터 김흥태 교수는 인터뷰에서 "KEYNOTE-042 연구 결과만 놓고 보면 비소세포폐암 환자에게 쓸 수 있는 1차 옵션이 늘어난 것이지만 임상 디자인을 면밀히 따져보면 PD-L1 발현율 1% 이상에서의 효과는 높다고 볼 수 없다. 효과면에서 PD-L1 발현율 50% 이상인 경우만이 가능하다"이라고 평가하면서 "무엇보다도 연구의 디자인이 매우 복잡하게 설정돼 있다. 어떤 의미를 부여할 수 있는지 좀 더 많은 전문들의 의견을 들어봐야 할 것 같다" 말했다.

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