지난 5월 17일 쉐라톤 그랜드 인천 호텔에서 인천 지역 개원의들을 대상으로 심포지엄이 개최됐다.
본지는 이날 발표된 강연 중 서울의대 이동호 교수의 ‘개원가에서 흔히 접하는 기능성소화불량증의 유형과 치료’에 대한 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.

 

   기능성 소화불량증의 유형과 치료   

 

   
이동호
서울의대 교수
분당서울대병원 소화기내과

기능성 소화불량증의 병태생리

기능성 소화불량증은 식후 위저부 이완 장애 또는 전정부에서 십이지장으로 음식물 배출이 지연되면서 발생한다.

기능성 소화불량증 환자는 통상 식후에 위저부 이완이 되지 않고 음식물에 의해 위가 아래로 처지는데 위하수보다는 그 처짐이 덜하며, 식후 2~3시간이 지나도 위배출이 일어나지 않는다. 실제 식후 위용적을 측정했을 때 정상인은 위용적이 400~500 mL까지 크게 늘었지만 소화불량증 환자는 늘어난 위용적이 50 mL 이하인 것으로 확인된 바 있다.

위장관 운동 촉진제(prokinetics)는 소화불량증 환자의 위용적을 늘리는 데 도움이 되는 것으로 보고되고 있다. 

Rome IV 기준에 따르면 궤양 등의 소견 없이 식후 더부룩함, 조기 포만감, 명치 통증 또는 쓰림 중 한 가지 이상의 증상을 보일 경우 기능성 소화불량증으로 분류한다.

소화불량증이나 변비는 위식도역류질환, 담석증, 당뇨병, 파킨슨병, 알츠하이머병 등에 의해 발생하거나 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI), 칼슘채널차단제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, dabigatran과 같은 약물에 의해 유발된다. 그밖에 헬리코박터균 감염도 소화불량증의 원인이 될 수 있다. 

 

기능성 소화불량증에서 위장관 운동 촉진제의 역할

위저부를 이완시키고 위배출을 촉진하며 식도 괄약근 수축과 식도 연동 운동 촉진을 통해 위산 역류를 방지해주는 것이 이상적인 위장관 운동 촉진제의 조건이라 할 수 있다.  위장관 운동 촉진제는 크게 도파민 수용체 길항제와 5HT4 작용제로 나뉜다.

도파민 수용체 길항제인 levosulpiride, metoclopramide, domperidone 등은 메스꺼움을 감소시키는 효과가 우수하나 조현병, 추체외로 현상, 파킨슨병 등의 중추신경계 이상사례를 초래할 수 있고 프로락틴 수치 상승으로 인해 여성은 유즙 분비, 남성에게는 여성형 유방이 유발될 수 있다.

Mosapride는 5HT4 작용제로 장의 종주근과 환형근 사이에 위치한 장근신경총에 분포하는 5HT4 수용체의 활성화를 통해 아세틸콜린 분비를 촉진하고 이로 인해 위, 소장뿐 아니라 횡행결장까지의 운동성을 항진하므로 소화불량증과 함께 변비, 수술 후 가스 배출에도 도움이 된다. 또 mosapride는 심장 독성이 없으며 혈액뇌장벽을 통과하지 않는다. 

 

Mosapride 임상 자료 
기능성소화불량증 환자 618명을 대상으로 진행한 임상에서는 mosapride 투여군이 teprenone 투여군에 비해 위 정체 및 상복부 통증에서 유의한 개선을 보였으며, 기능성 소화불량증의 전반적인 증상도 유의하게 개선됨을 확인할 수 있다.

또한, mosapride 투여군의 위 단면적이 유의하게 증가하여 기능성 소화불량증 환자의 위저부 이완 장애에 도움이 됨을 확인할 수 있다. 

▶PPI 병용
위식도역류질환 환자에서 위약군 대비 mosapride 투여군의 위산 역류가 감소한 것으로 보고된 바 있다. 실제 중증 위식도역류질환 환자에서 PPI 단독 투여군에 비해 PPI+mosapride 병용 투여군의 증상이 월등히 개선된 것으로 나타났다. PPI는 성분 특성상 위배출을 지연시킬 수 있는데, mosapride 와 PPI 병용 투여 시 위배출 반감기와 가스트린 분비량의 큰 변화가 없게 해 위배출 지연을 크게 개선할 수 있다.

▶당뇨병 환자
당뇨병 환자에게 mosapride 투여 시 위장관 운동성이 증가해 변비가 개선되며, 췌장의 5HT4 수용체에 작용해 인슐린 분비를 촉진하고 인슐린 민감도를 높여 공복 혈당 및 당화혈색소를 감소시키는 부수적인 효과도 나타내는 것으로 보고됐다.

▶중복증후군(overlap syndrome)
소화불량증 환자에서 중복증후군이란 상부 위장관 증상인 위식도역류질환, 메스꺼움, 복부통증 등과 함께 하부 위장관 증상인 과민성대장증후군이 나타나거나 소화불량증 증상과 함께 비소화기 증상인 섬유근육통, 만성피로증후군, 방광통증후군 등의 기능성 신체 증상 또는 심방세동이 나타나는 경우를 의미한다.

위산 역류 시 식도 점막 아래에 위치한 미주신경을 자극해 심계항진이나 심방세동을 유발할 수 있다. 소화불량증 환자에서 중복증후군은 흔히 발생하는데 실제 소화불량증 환자의 과민성대장증후군 유병률은 정상인의 8배 정도인 것으로 보고되고 있다. Mosapride+trimebutine 병용 투여는 기능성 소화불량증 환자의 위장관 운동성 회복과 급성 내장통 완화에 단일제보다 더 효과적인 것으로 확인됐다. 

▶최신 임상 자료
 Mosapride는 용량의존적으로 NSAIDs로 유발된 위 점막 손상을 감소시키는 것으로 보고된 바 있다. 최근 연구 결과에 따르면 aspirin이 일으킨 위 점막 손상에 대한 mosapride의 보호 효과는 위벽 세포 간 치밀결합(tight junction)의 핵심 단백질인 occludin의 증가와 관련 있는 것으로 밝혀졌다. 즉 mosapride 투여 시 occludin 발현이 증가하면서 위 점막 병변이 감소하는 것으로 확인됐다(Exp Ther Med. 2018;15:1626-32)<그림 1>.

   
 

간암이나 간경변증 환자는 문맥압 상승으로 인해 위와 장에 부종이 발생해 운동성이 저하된다. 이는 장내 미생물의 평형을 방해해 장외 세균 이동(bacterial translocation)을 유발하고 혈장 내독소 수치를 증가시켜 자발성 세균성 복막염이나 패혈증을 유발하게 된다.
Mosapride는 소장 운동성을 증가시켜 장내 미생물 환경을 안정화 하는데, 최근 발표된 연구 결과 CCl4 유발 간경변증 랫트에게 mosapride 투여 시 장외 세균 이동이나 혈장 내독소 수치가 현저히 감소한 것으로 보고됐다(Dig Dis Sci. 2017;62:2801-11)<그림 2>.

   
 

 

Mosapride CR 제제 3상 임상연구: MARS
MosApRide Study (MARS)는 mosapride 1일 1회 복용 제제와 1일 3회 복용 제제 간 유효성 및 안전성을 비교한 다기관, 무작위 배정, 활성 대조, 이중 눈가림, 비열등, 3상 임상연구이다. 전국 총 19개의 대형 병원에서 기능성 소화불량증 환자 143명이 연구에 참여했다.

연구 결과, 일차 유효성 평가변수인 위장관 증상 점수(gastrointestinal symptom score, GIS)의 총점은 mosapride 1일 1회 복용 제제 투여군과 1일 3회 복용 제제 투여군 간 유의한 차이를 보이지 않았고, 이차 유효성 평가변수인 오심, 구토, 팽만감, 복부경련, 조기 포만감, 위산 역류/속쓰림, 메스꺼움, 식욕저하, 흉골 후방 불편감, 상복부 통증을 포함한 GIS 증상별 점수도 양 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다. 약물에 의한 이상사례인 설사, 복부 불편감, 빈변, 오심도 양 군 간 유의한 차이가 없었다.

결론적으로 기능성 소화불량증 환자를 대상으로 mosapride 방출제어형(controlled release, CR) 제제를 4주간 투여한 3상 임상연구 결과, mosapride CR 제제는 기존 mosapride 속방형(immediate release) 제제와 비교해 유효성과 안전성이 비열등한 것으로 확인됐다. Mosapride CR 제제는 속방층과 서방층의 이중 구조로 구성돼 빠른 효과를 볼 수 있는 동시에 이러한 효과가 24시간 지속되므로   1일 1회 복용이 가능하다.

 

결론
소화불량증은 위적응(accommodation) 장애나 위배출 지연에 의해 나타나며 치료를 위해 위장관 운동 촉진제가 사용된다. 위장관 운동 촉진제는 크게 도파민 수용체 길항제와 5HT4 작용제로 나뉘는데 도파민 수용체 길항제는 메스꺼움을 감소시키는데 효과적이나 중추신경계 이상사례나 프로락틴 수치 상승으로 인해 여성은 유즙 분비, 남성에서는 여성형 유방이 유발시킬 수 있다.

5HT4 작용제인 mosapride는 위, 소장뿐 아니라 횡행 결장까지의 운동성을 항진 시킴으로써 소화불량증과 함께 변비, 수술 후 가스 배출에도 도움이 되며 심장 독성이나 중추신경계 이상사례를 유발하지 않는다.

Mosapride는 타 위장관 운동 촉진제와는 달리 중추신경계 부작용 및 prolactin 상승, QT 연장 등 부작용을 나타내지 않아 안전성이 뛰어나다.

최근 출시된 mosapride 서방형 제제는 기존 1일 3회 복용하는 제제를 1일 1회로 개선한 약제로 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다. 또한, 1일 1회 복용법을 가진 PPI와 병용 투여 시 상승 효과를 기대할 수 있다. Mosapride 성분은 당뇨 환자에게서 나타나는 변비를 개선하며 혈당 개선에도 도움을 준다. 

최근 발표된 연구 결과에서는 mosapride의 새로운 치료 영역에 대해 언급하고 있다. 우선, mosapride는 위벽 세포 간 치밀 결합의 핵심 단백질인 occludin 발현을 강화시켜 위벽 보호 효과를 나타낸다. 그리고 간경변증 동물 모델에서 소장 운동성을 증가시킴으로써 장내 미생물 환경을 안정화해 자발성 세균성 복막염 및 패혈증을 예방하는 것으로 보고됐다. 이러한 임상 결과들은 향후  mosapride에 대한 추가적인 긍정적 결과들을 기대하게 한다. 

 

 

    Q&A    

Q: Mosapride 투여 시 위배출이 촉진되므로 혈당이 상승할 것으로 생각되는데 어떤 기전으로 혈당을 감소시키는지 궁금합니다. 

A: 중증 당뇨병 환자의 경우 위배출이 되지 않아 오히려 혈당 저하가 나타날 수 있듯이 mosapride로 위배출을 촉진하면 혈당이 상승할 여지는 있습니다.

여러 임상 결과에 따르면, mosapride는 인슐린 작용을 전반적으로 개선할 수 있습니다. 제 2형 당뇨병 환자에서 mosapride는 인슐린 수용체의 자가인산화 및 개수를 증가시켜 인슐린 민감도를 높이며 공복 혈당 및 당화혈색소를 감소시킬 수 있습니다. 

Q: 도파민 수용체 길항제와 5HT4 작용제를 병용 투여해도 괜찮은지요?

A: Mosapride 단독 투여로 증상이 잘 조절되지 않을 때 mosapride를 증량하는 것보다 기전이 다른 도파민 수용체 길항제를 추가하는 것이 도움이 됩니다. 

Q: Mosapride가 식도 괄약근에 미치는 영향이 궁금합니다.

A: 식도 괄약근을 수축시켜 위산 역류를 예방하고 소화불량증도 개선합니다.

Q: 실제 진료 시 주로 어떤 환자에게 mosapride를 처방하십니까? 

A: 고령 환자의 경우 대부분 중추신경계 이상사례를 유발하지 않는 mosapride를 처방하며, 젊은 환자의 경우 증상에 따라 선택적으로 처방하고 있습니다.

임산부의 경우 임신 초기 이후에 투여를 고려할 수 있으나 도파민이나 세로토닌은 위장관 운동성뿐만 아니라 세포 분화에도 작용하므로 메스꺼움이 심해 태아에 영양 공급이 어려운 경우에 한해 단기간 주의해서 투여해야 할 것입니다. 

Q: 급체 환자에 대한 치료법이 궁금합니다.

A: 우선 담석증과의 감별이 필요하고 이후 mosapride와 같은 위장관 운동 촉진제와 진경제를 병용 투여합니다. Simethicone이나 pancreatin과 같은 효소를 병용 투여하기도 합니다.
감염에 의한 위장염이 의심되는 경우에는 진경제, 프로바이오틱스와 함께 ciprofloxacin, metronidazole을 병용 투여합니다.

Q: Mosapride가 24시간 동안 작용하면 식간에도 위장관운동이 촉진되는데, 이 부분은 부작용으로 볼 수 있지 않습니까?

A: 아닙니다. 식간이라고 위장운동이 쉬는 것이 아니며, 이 때는 빗자루로 쓸어주는 것처럼 위장에 남아있는 음식물 찌꺼기를 쓸어주는 작용을 합니다. 이 작용을 MMC(migrating motor complex)라고 하며, 위 MMC가 손상되면 소화불량 증상이 악화될 수 있습니다.

이러한 점에서 mosapride CR과 같은 24시간 작용하는 약제가 MMC 주기를 유지하는 데 효과적이므로 소화불량 치료 및 예방에 뛰어납니다.

정리·메디칼라이터부

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